화학 마스터 방정식

1. 개요

화학 마스터 방정식 Chemical master equation (CME)
미지수	분자 수 상태 $\mathbf{x}\in\mathbb{Z}^S_{\ge0}$ 의 확률 $P(\mathbf{x},t)$
형태	선형 ODE 계 $\dot{\mathbf{p}}=A\mathbf{p}$ (생성 행렬 $A$, 열 합 0)
어려움	상태 수가 종 수에 대해 지수적 — 차원의 저주
푸는 법	표본(SSA) · 유한 상태 사영(FSP) · 적률 · 선형 잡음 근사 · CLE
결정론 극한	분자 수 → ∞ 에서 반응속도식

분자가 열 개뿐인 세포 안에서 「농도」는 평균일 뿐이다. 진짜 상태는 정수이고, 진짜 방정식은 확률에 대한 것이다.

화학 마스터 방정식(chemical master equation, CME)은 잘 섞인 반응 용기 안에서 각 화학종의 분자 수 $\mathbf{x} = (x_1, \dots, x_S)$ 가 확률적으로 변하는 연속시간 마르코프 연쇄의 전진 방정식이다.¹ 반응 $j$ 의 상태 변화 벡터를 $\nu_j$, 성향 함수를 $a_j(\mathbf{x})$ 라 하면

$$\frac{\partial P(\mathbf{x}, t)}{\partial t} = \sum_{j=1}^{M}\Big[a_j(\mathbf{x} - \nu_j)\,P(\mathbf{x} - \nu_j, t) - a_j(\mathbf{x})\,P(\mathbf{x}, t)\Big]$$

이다. 첫 항은 다른 상태에서 반응 $j$ 로 $\mathbf{x}$ 에 들어오는 확률 흐름, 둘째 항은 $\mathbf{x}$ 에서 나가는 흐름이다. 길레스피(1992)가 희박 기체·잘 섞임 가정에서 이 방정식이 물리적으로 엄밀함을 보였다.

성향 함수의 조합적 형태와 SSA 로 이 방정식의 표본 경로를 뽑는 법은 길레스피 알고리즘에 있다. 이 문서는 반대쪽 — 표본을 뽑지 않고 확률분포를 직접 구하는 방법(유한 상태 사영, 정상해, 적률 방정식, 선형 잡음 근사)과, 결정론적 반응속도론이 CME 의 평균과 어떻게, 언제 어긋나는지를 다룬다.

2. 선형 ODE 로 보기

상태를 하나씩 번호 매겨 확률 벡터 $\mathbf{p}(t)$ 로 쌓으면 CME 는 그냥

$$\dot{\mathbf{p}} = A\,\mathbf{p}, \qquad \mathbf{p}(t) = e^{At}\mathbf{p}(0)$$

이다. $A$ 의 비대각 원소 $A_{\mathbf{y}\mathbf{x}} = a_j(\mathbf{x})$ ($\mathbf{y} = \mathbf{x} + \nu_j$) 는 비음, 대각은 $-\sum_j a_j(\mathbf{x})$, 열 합이 0 이다(확률 보존). 문제는 선형성이 아니라 크기다. 종 $S$ 개가 각각 0~$N$ 개면 상태는 $(N+1)^S$ 개라, 단백질 5종 × 200개만 돼도 $3\times10^{11}$ 상태다. 상태 공간이 아예 무한한 경우(생성 반응이 있으면)도 흔하다.

그래서 CME 수치해법은 전부 「이 거대한(또는 무한한) 선형계를 어떻게 줄이느냐」의 변주다. 행렬 지수함수의 크릴로프 근사(Expokit 류), 텐서 열(tensor train) 분해 같은 저랭크 표현, 그리고 아래의 FSP 가 그 갈래다.²

3. 유한 상태 사영 (FSP)

먼스키·카마시(2006)의 유한 상태 사영(finite state projection)은 상태 공간을 유한 집합 $J$ 로 자르고, $J$ 밖으로 나가는 흐름은 흡수(버림)시킨다. 잘린 생성 행렬 $A_J$ 로 $\mathbf{p}_J(t) = e^{A_Jt}\mathbf{p}_J(0)$ 를 계산하면 핵심 정리가 따라온다:

$$\mathbf{p}_J(t) \le \mathbf{p}(t)\ (\text{원소별}), \qquad \big\|\mathbf{p}(t)|_J - \mathbf{p}_J(t)\big\|_1 \le 1 - \mathbf{1}^\top\mathbf{p}_J(t) =: \varepsilon(t)$$

즉 잘라서 잃어버린 확률 질량 자체가 오차의 엄밀한 상한이다. 잃은 질량이 허용치보다 크면 $J$ 를 넓혀 다시 푼다. 몬테카를로의 통계 오차와 달리 사후 보증이 붙는다는 것이 FSP 의 장점이다.

출생-사망 $\varnothing \xrightarrow{k} X \xrightarrow{\gamma} \varnothing$ ($k = 10$, $\gamma = 1$, $x(0) = 0$, $t = 5$) 로 재 보면. 정확해는 $\mathrm{Poisson}\big(10(1 - e^{-5})\big)$ 다.

잘린 상태 수 $N$	잃은 질량 $\varepsilon$	확률 최대 오차
0~15	0.33	3.6e-2
0~20	2.0e-2	1.7e-3
0~25	3.2e-4	2.2e-5
0~30	1.8e-6	1.0e-7
0~40	5.0e-12	2.0e-13

평균이 약 10 인 분포라 상태 40개면 기계 정밀도 근처다. 실제 오차는 늘 $\varepsilon$ 보다 작다. 다변수 문제에서는 $J$ 를 어떤 모양으로 키울지(상자형, 성향 기반 $N$-단계 도달 집합, 시간 창별 적응 FSP)가 성능을 좌우한다.

4. 정상해 — 닫힌꼴과 쌍봉

1변수 출생-사망형. 반응이 $x \to x \pm 1$ 뿐이면 정상 분포가 상세 균형으로 닫힌다:

$$\pi(x) = \pi(0)\prod_{y=1}^{x}\frac{b(y-1)}{d(y)}$$

($b$, $d$ 는 $+1$, $-1$ 반응의 성향 합). 이 공식으로 슐뢰글 모형(1972) $A + 2X \rightleftharpoons 3X$, $B \rightleftharpoons X$ 를 풀어 보면 결정론적 모형과의 차이가 극명하다. 한 파라미터 벌($c_1 = 3\times10^{-7}$, $c_2 = 10^{-4}$, $c_3 = 10^{-3}$, $c_4 = 3.5$, $A = 10^5$, $B = 2\times10^5$)에서 결정론적 반응속도식은 고정점 85.5(안정), 247.6(불안정), 566.9(안정)를 갖는다. CME 정상 분포는 $x = 82$ 와 $563$ 에 두 봉우리를 가지고, 낮은 봉우리 쪽에 질량 22% 가 있다.

결정론적 모형은 「초기값에 따라 둘 중 하나에 영원히 머문다」고 말하지만 CME 는 「두 상태를 오가며 시간의 22% 를 낮은 쪽에서 보낸다」고 말한다. 전이 빈도는 크라머스 탈출률과 같은 장벽 넘기 문제로, 분자 수(계 크기 $\Omega$)에 대해 지수적으로 길어진다. 세포의 유전자 토글 스위치·비대칭 분열 같은 「확률적 운명 결정」이 이 쌍안정성이다.

전신 모형(telegraph model). 유전자가 꺼짐↔켜짐($k_{\text{on}}$, $k_{\text{off}}$)을 오가고 켜져 있을 때만 mRNA 를 $k_m$ 으로 만들며 mRNA 가 $\gamma$ 로 분해되는 2상태 모형(페쿠·이크아르, 1995). 정상 평균과 판노 인자는

$$\langle x\rangle = \frac{k_m}{\gamma}\frac{k_{\text{on}}}{k_{\text{on}} + k_{\text{off}}}, \qquad \frac{\sigma^2}{\langle x\rangle} = 1 + \frac{k_m\,k_{\text{off}}}{(k_{\text{on}} + k_{\text{off}})(k_{\text{on}} + k_{\text{off}} + \gamma)}$$

이다. $k_{\text{on}} = 0.5$, $k_{\text{off}} = 2$, $k_m = 40$, $\gamma = 1$ 에서 FSP(상태 2×121개)의 정상해를 고유벡터로 구하면 평균 8.000, 판노 인자 10.143 으로 공식(8, 10.1429)과 유효숫자 전부가 맞는다. 포아송이면 판노 인자가 1 이니 10배의 「전사 폭발」 잡음이고, 이 잡음은 $P(x = 0) = 0.21$ 이라는 굵은 0 봉우리로 나타난다. 단일세포 RNA 측정의 과분산(음이항형 분포)이 이 모형으로 해석된다.

5. 평균은 반응속도식과 같은가 — 적률 방정식

CME 에 $x$ 를 곱해 합하면 평균의 방정식이 나온다:

$$\frac{d\langle\mathbf{x}\rangle}{dt} = \sum_j \nu_j\,\langle a_j(\mathbf{x})\rangle$$

성향이 선형이면(0차·1차 반응뿐) $\langle a_j(\mathbf{x})\rangle = a_j(\langle\mathbf{x}\rangle)$ 이라 평균이 결정론적 반응속도식과 정확히 같다. 2차 이상 반응이 끼면 $\langle x^2\rangle$ 이 평균 방정식에 들어오고, 분산 방정식엔 $\langle x^3\rangle$ 이 들어오는 식으로 적률 계층이 닫히지 않는다. 이를 정규·로그정규 가정 등으로 끊는 것이 적률 닫힘(moment closure)이다. 싸지만 닫힘 가정이 틀리면(쌍봉 분포 등) 물리적으로 불가능한 음의 분산까지 나온다.

예: 생성 $\varnothing \xrightarrow{k} X$, 이량체화 소멸 $2X \to \varnothing$ (성향 $c\,x(x-1)/2$, 한 번에 2개 소멸). $k = 10$, $c = 0.1$ 이면 결정론적 정상값은 $\sqrt{k/c} = 10$ 이지만, CME 정상해(상태 0~200 FSP)의 평균은 10.127, 분산 7.563, 판노 인자 0.747 이다. 평균이 1.3% 어긋나고, 분포는 포아송보다 좁다(이량체화는 짝으로 없애므로 요동을 누른다). 분자 수가 10 개 수준이면 1% 대 오차가 나고, 분자 수가 줄수록 커진다.

6. 선형 잡음 근사와 화학 랑주뱅 방정식

반 캄펀 전개. 계 크기 $\Omega$(부피 × 아보가드로 수)를 키우며 $\mathbf{x} = \Omega\boldsymbol\phi(t) + \sqrt\Omega\,\boldsymbol\xi$ 로 두고 $\Omega^{-1/2}$ 로 전개하면, 0차가 결정론적 반응속도식, 다음 차수가 요동 $\boldsymbol\xi$ 에 대한 선형 포커-플랑크 방정식이 된다. 이것이 선형 잡음 근사(LNA)다. 정상 공분산 $\Sigma$ 는 리아푸노프 방정식

$$J\Sigma + \Sigma J^\top + D = 0, \qquad D = \sum_j \nu_j\nu_j^\top a_j(\boldsymbol\phi^*)$$

($J$ 는 반응속도식의 야코비안)으로 나온다. 위 이량체화 예에 적용하면 $J = -2c\phi^*$, $D = k + 4\cdot\tfrac{c}{2}\phi^{*2} = 3k$ 라 분산 $= 3k/(4c\phi^*) = 7.5$, 판노 인자 0.75 — CME 의 0.747 과 잘 맞는다. 다만 LNA 의 평균은 결정론적 값 10 그대로라 1.3% 편향은 못 잡는다.

LNA 는 단봉·선형화 가능한 계에서만 믿을 수 있다. 위 슐뢰글처럼 쌍봉이면 각 봉우리 주변의 가우스밖에 못 그리고 봉우리 간 질량 배분(22%)은 원리적으로 못 본다.

화학 랑주뱅 방정식(CLE, 길레스피 2000)은 같은 근사 사다리의 SDE 판이다. 각 반응 발생 횟수를 평균·분산 $a_j\,dt$ 의 정규로 근사하면

$$d\mathbf{x} = \sum_j \nu_j a_j(\mathbf{x})\,dt + \sum_j \nu_j\sqrt{a_j(\mathbf{x})}\,dW_j$$

이 된다. LNA 와 달리 비선형 성향을 그대로 두므로 쌍봉도 어느 정도 재현하지만, 분자 수가 작으면 $\sqrt{a_j}$ 안이 음수가 되거나 $x$ 가 음수로 넘어가는 문제가 생긴다. 정리하면 분자 수 많음 → ODE, 중간 → CLE·LNA, 적음·쌍봉 → CME 직접 해법이나 SSA 다.³

7. 관련 문서

• 길레스피 알고리즘 · 운동 몬테카를로 · 반응속도론 · 화학반응 메커니즘 · 메커니즘 축소
• 마르코프 연쇄 · 포커-플랑크 방정식 · 확률미분방정식 · 크라머스 탈출률
• 행렬 지수함수 · 크리로프 부분공간법 · 차원의 저주 · 린드블라드 방정식
• 포아송 분포 · 음이항 분포 · 유전자 조절 네트워크

8. Footnotes

1. 양자 열린계의 린드블라드 방정식도 밀도행렬에 대한 마스터 방정식이고, 대각 성분만 보면 고전 마스터 방정식으로 줄어든다. 「마스터 방정식」이라는 이름이 물리·화학·생물 어디서나 나오는 이유다. ↩

2. 양자 다체 문제와 똑같은 차원의 저주를 정수 격자에서 다시 만나는 셈이다. 그래서 텐서 열·행렬곱 상태 같은 양자물리 도구가 그대로 넘어왔다. 세포생물학자가 DMRG 논문을 인용하는 장면은 한 번 보면 잊히지 않는다. ↩

3. 「ODE 로 돌렸더니 세포가 전부 똑같이 행동한다」는 결과를 받으면, 그건 생물학 발견이 아니라 모형 선택의 결과일 가능성이 높다. 분자 열 개짜리 세포에 농도를 쓰는 순간 개성이 사라진다. ↩